Gen
Deel 433, nummers 1-2,
15 maart 2009
, pagina's 8-15
Auteurslinks openen het overlay-paneel,
Abstract
Het doel van dit artikel is om mogelijke evolutionaire beperkingen aan te tonen die de context van codonparen bepalen. De distributies van numbers of modes (DNM) van codonparen in eiwitcoderende sequenties (CDS's) en de frequentie van base-tripletparen in intergene sequenties (IGS's) worden geanalyseerd in 110 volledig gesequenced genomen. We stellen voor dat deze verdelingen in overeenstemming zijn met een gammaverdeling. Door de vormparameter te bestuderenAwaarde van gammaverdeling een duidelijke relatie tussen deAwaarde en deevolutie van het genoomis verkregen. Voor codonparen in CDS's is deAwaardestijgingen in de bestellingarchaea,Bacteriën, EnEukaryoten, en verdeelt de soort in drie evolutionaire groepen,archaea,BacteriënEnEukaryoten. Voor triplet-paren in IGS's, aan de andere kant, deAwaarde classificeert de soort in twee groepen, een isBacteriënen de andere isarchaeaEnEukaryoten. De bevindingen suggereren dat de codon-paarcontext een belangrijke bepalende factor zou kunnen zijn voor de fylogenie van individuele soorten, en duiden op het bestaan van fundamentele verschillen in evolutionaire beperkingen die worden opgelegd aan CDS's en IGS's tussenarchaea,Bacteriën, EnEukaryoten.
Invoering
De degeneratie van de genetische code heeft belangrijke implicaties voor de evolutie van genen in de primaire structuur, aangezien het de natuur een breed scala aan opties biedt voor het construeren van coderende sequenties voor een bepaald eiwit. Het vooringenomen synonieme codongebruik is gedocumenteerd voor veel genen in verschillende soorten en varieert binnen en tussen organismen (Ikemura en Wada, 1991, Andersson en Kurland, 1990, Kurland, 1993, Sharp en Matassi, 1994). Maar de biologische basis van codonkeuze is nog niet goed begrepen. Desalniettemin wordt het steeds duidelijker dat de voorkeur voor het gebruik van codons de werking weerspiegelt van twee belangrijke evolutionaire krachten: selectie en mutatie. De eerste wordt ondersteund door het bewijs dat sterk tot expressie gebrachte genen de neiging hebben om codons te gebruiken die worden gedecodeerd door overvloedige verwante tRNA's (Moriyama en Powell, 1997, Ikemura, 1985, Duret, 2000). Ondersteuning voor de tweede kracht komt voort uit het feit dat GC-rijke synonieme codons vaker worden gebruikt in GC-rijke organismen en vice versa (Berg en Silva, 1977, Fedorov et al., 2002, Mcvean en Hurst, 2000, Jukes en Bhushan, 1986, Sueoka, 1992).
Het gebruik van codonparen blijkt, net als het gebruik van codons, ook vertekend te zijn. (Cheng en Goldman, 2001, Yarus en Folley, 1985). Aanvankelijk toonden Gutman en Hatfield (1989) aan dat het gebruik van codonparen niet willekeurig is op basis van een onderzoek onder 237Escherichia coligen coderende sequenties. Later breidden verschillende onderzoekers de analyse uit naar een genoombreed onderzoek, waarmee de aanvankelijke waarneming van codonpaarbias werd bevestigd (Boycheva et al., 2003; Moura et al., 2005). Er werd ook gevonden dat codonpaarbias lijkt te verschillen tussen sterk en zwak tot expressie gebrachte genensets (Boycheva et al., 2003). Net als bij codonbias, heeft codonpaarcontext effecten op de translatie-verlengingssnelheidlive(Irwin et al., 1995, Folley en Yarus, 1989). Andere studies suggereren dat codonparing de nauwkeurigheid en efficiëntie van mRNA-decodering beïnvloedt, wat aangeeft dat de translationele machinerie aanzienlijke beperkingen oplegt aan de codonpaarcontext (Robinson et al., 1984; Smith en Yarus, 1989; Percudani et al., 1997; Poole et al. ., 1998, Curran et al., 1995, Shah et al., 2002, Murgola et al., 1984, Tork et al., 2004). Onlangs is een onderzoek naar codonpaarbias uitgevoerd op alle ORF's in 16 genomen (Buchan et al., 2006). De studie bracht drie verschillende effecten aan het licht. Ten eerste wordt de codonpaarvoorkeur voornamelijk bepaald door een tetranucleotidecombinatie van het derde nucleotide van het P-site codon en alle 3 nt van het A-site codon. Ten tweede worden paren van zeldzame codons over het algemeen te weinig gebruikt in eukaryoten, maar te veel in prokaryoten. Ten derde hebben structurele kenmerken van tRNA significante effecten op codonparing. Meer recent hebben Moura et al. (2007) toonde aan dat inbacterieelEnArcheaalcodon-paar context is voornamelijk afhankelijk van beperkingen opgelegd door de translationele machinerie, terwijl inEukaryotenDNA-methylatie en tri-nucleotide-herhalingen leggen sterke vooroordelen op de codon-paarcontext. Ondanks deze bevindingen blijft het, vanwege de enorme hoeveelheid informatie over het codongebruik en de codonpaarcontext, een ontmoedigende taak om de betekenis ervan in veel opzichten te ontcijferen, vooral voor codonpaarbias. Het is bekend dat codongebruik verband houdt met biologische evolutie (Goldman en Yang, 1994, Nesti et al., 1995, Pouwels en Leunissen, 1994). Er zijn echter weinig studies uitgevoerd om te onderzoeken of codonpaarcontext kan helpen bij het ontrafelen van de evolutionaire relaties tussen soorten tot nu toe (Moura et al., 2007).
Om mogelijke evolutionaire beperkingen die de codonpaarcontext vormen te ontdekken, werd in dit artikel een grootschalig onderzoek naar de codonpaarcontext uitgevoerd in 110 genomen. De studie onthulde dat de DNM's van codonparen in CDS's en de base-tripletparen in IGS's met hun frequenties in overeenstemming zijn met een gammaverdeling. Onze resultaten tonen aan dat de codon-paarcontext een belangrijke bepalende factor zou kunnen zijn voor de fylogenie van individuele soorten, en duiden op het bestaan van fundamentele verschillen in evolutionaire beperkingen die worden opgelegd aan CDS's en IGS's tussenarchaea,Bacteriën, EnEukaryoten. Mogelijke evolutiemechanismen voor zowel codonparen in CDS's als de basentripletparen in IGS's worden besproken.
Sectie fragmenten
Materialen
De genomische sequenties, de volledige CDS-componenten en de annotatiebestanden van 40archaea, 60Bacteriën, en 10Eukaryotenzijn gedownload van GenBank (ftp://ftp.ncbi.nih.gov/genbank/genomes/). IGS's vanDrosophila melanogasterzijn gedownload van (ftp://ftp.flybase.net/releases/FB2006_01/dpse_r20_20051018/fasta/). Om de effecten op onze resultaten als gevolg van de kleine genoomomvang te verminderen, hebben we de genomen geselecteerd met een CDS-nummer groter dan 1800. Bovendien, om het effect van complementaire
De DNM's van codonparen in CDS'en en de base-tripletparen in IGS'en met hun absolute frequenties zijn in overeenstemming met de gammaverdeling
Enkele voorbeelden van de aanpassingsresultaten voor de DNM's van codonparen en tripletparen met behulp van gammadistributie staan vermeld in Tabel 1, Tabel 2. Als controle verkregen we ook aanpassingsresultaten van de DNM van tripletparen voor een willekeurige reeks geproduceerd door DAMBE (http://dambe.bio.uottawa.ca). De resultaten van de gegevens in appendix A en B worden hieronder beschreven.
In alle geanalyseerde genomen: voor codon-paren, deR2waarde van de correlatiecoëfficiënt ligt in het bereik van 0,88–1,00 en de Chi-kwadraatwaarde
Conclusie
Gamma-distributie is onlangs op grote schaal gebruikt in de fylogenetica (Hsieh et al., 2003, Wang et al., 2006, Wang en Li, 2007, Feng en Li, 2004). In eerder werk hebben we bewezen dat de lengteverdeling van CDS in genomen overeenkomt met gammaverdeling (Feng en Li, 2004). De resultaten van dit onderzoek laten zien dat de DNM's van codonparen in CDS'en en tripletparen in IGS'en in overeenstemming zijn met de gammaverdeling. De gegevens tonen ook aan dat de parameterAvan gammaverdeling kan zijn
Dankbetuigingen
Wij danken Dr. Chi-Hao Luan en Sara Fernandez Dunne van de U.S. Northwestern University voor hulp bij het herzien van de Engelse uitdrukking en het verbeteren van het manuscript. Dit werk werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (30660044) en The Ph.D. Programma's Stichting Ministerie van Onderwijs van China (20050126003).
Referenties(46)
- KanSWet al.
Het genoom tuinieren: DNA-methylatie in Arabidopsis thaliana
Nat. Eerwaarde Genet.
(2005)
- HardheidL.
tRNA-gennummer en codongebruik in het C. elegans-genoom zijn mede aangepast voor optimale vertaling van sterk tot expressie gebrachte genen
Trend Genet.
(2000)
- dwaasheidLSet al.
Codoncontexten van zwak tot expressie gebrachte genen verminderen expressie in vivo
J Mol. Biol.
(1989)
- IrwinB.et al.
Vooroordelen over het gebruik van codonparen beïnvloeden de translatie-verlengingsstaptijden
J. Biol. Chem.
(1995)
- MurgolaE.J.et al.
Codon-contexteffecten bij missense-onderdrukking
J Mol. Biol.
(1984)
- Om geslagen te wordenR.et al.
Overdracht van RNA-genredundantie en translationele selectie in Saccharomyces cerevisiae
J Mol. Biol.
(1997)
- ScherpP.M.et al.
Codongebruik en genoomevolutie
Curr. mening. Genet. Ontwikkelaar
(1994)
- SaitoR.et al.
Computeranalyses van volledige genomen suggereren dat sommige archaebacteriën zowel eukaryote als bacteriële mechanismen gebruiken bij het initiëren van translaties
Gen
(1999)
- TakeuchiF.et al.
Statistieken van trinucleotiden in coderende sequenties en evolutie
J.Theor. Biol.
(2003)
- YarusM.et al.
Sense-codons worden in specifieke contexten gevonden
J Mol. Biol.
(1985)
Codonvoorkeuren in vrijlevende micro-organismen
Microbiol. ds.
(1990)
Codonbias inEscherichia coli: de invloed van codoncontext op mutatie en selectie
Nucleïnezuren Res.
(1977)
Evolutie van het genoom en de genetische code: selectie op dinucleotidenniveau door methylering en polyribonucleotidesplitsing
Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA.
(1989)
Codonparen in het genoom vanEscherichia coli
J. Bio-informatica.
(2003)
tRNA-eigenschappen helpen de voorkeuren van codonparen in open leesramen vorm te geven
Nucleïnezuren Res.
(2006)
Selectie van aminoacyl-tRNA's bij sense-codons: de grootte van de tRNA-variabele lus bepaalt of de onmiddellijke 39 nucleotide van het codon een contexteffect heeft
Nucleïnezuren Res.
(1995)
Afwezigheid van effect van variërende Thr-Leu-codonparen op eiwitsynthese in een T7-systeem
Biochemie
(2001)
Biostatistiek
(1999)
Zoogdiermutatiedruk, synonieme codonkeuze en mRNA-afbraak
J Mol. Evolueren.
(2003)
Statistische verdelingen
(1987)
Regelmatigheden van contextafhankelijke codonbias in eukaryotische genen
Nucleïnezuren Res.
(2002)
De distributiemodus van open leesframelengte in verschillende genomen en de evolutie van het genoom
Sinca biofysische wet
(2004)
Niet-willekeurig gebruik van codonparen inEscherichia coli
Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA.
(1989)
Geciteerd door (6)
Evolutie en gastheeraanpassingsvermogen van planten-RNA-virussen: onderzoeksinzichten over vooroordelen in de samenstelling
2022, tijdschrift voor computationele en structurele biotechnologie
Citaat uittreksel:
Er zijn echter tot nu toe geen meldingen geweest van CPB in plantenvirussen. In het algemeen vormen CpG/UpA-dinucleotide en translationele selectie het gebruik van codonparen in eiwitcoderende sequenties [47,48,82,87]. In prokaryote en eukaryotische genomen zijn de meest geprefereerde codonparen nnGCnn, nnCAnn en nnUnCn [47].
De afgelopen decennia zijn er veel nieuwe opkomende of opnieuw opduikende RNA-virussen in planten gevonden door de ontwikkeling van deep-sequencing-technologie en big data-analyse. Deze bevindingen hebben ons begrip van de oorsprong, evolutie en gastheerreeks van planten-RNA-virussen grotendeels veranderd. Er zijn aanwijzingen dat hun genetische samenstelling afkomstig is van virussen, en gastheerpopulaties spelen een sleutelrol in de evolutie en het aanpassingsvermogen van planten-RNA-virussen. In deze mini-review beschrijven we de stand van ons begrip van de evolutie van planten-RNA-virussen met het oog op vooroordelen in de samenstelling en onderzoeken we hoe ze zich aanpassen aan de gastheer. Het lijkt erop dat adeninerijke (A-rijke) coderende sequenties, lage CpG- en UpA-dinucleotidefrequenties en lagere codongebruikspatronen werden gevonden in de overgrote meerderheid van planten-RNA-virussen. Het codongebruikspatroon van planten-RNA-virussen werd beïnvloed door zowel natuurlijke selectie als mutatiedruk, en natuurlijke selectie, meestal van gastheren, was de dominante factor. De codonadaptatieanalyses ondersteunen dat planten-RNA-virussen waarschijnlijk een dynamisch evenwicht hebben ontwikkeld tussen codonadaptatie en deoptimalisatie om efficiënte replicatiecycli te behouden in meerdere gastheren met verschillende codongebruikspatronen. In de toekomst moeten aanvullende combinaties van computationele en experimentele analyses van de nucleotidesamenstelling en het codongebruik van planten-RNA-virussen worden bestudeerd.
Vergelijkingen van genomische kenmerken van 12 voedselgerelateerde filamenteuze schimmels in tRNA-genenset, codongebruik en aminozuursamenstelling
2012, gen
Citaat uittreksel:
De analyse van profielen van tRNA-gendistributie, codongebruikspatroon en aminozuursamenstelling op genomisch niveau is een effectief hulpmiddel om een globaal begrip van deze eigenschappen te bereiken. Eerdere studies toonden aan dat tRNA-inhoud positief gecorreleerd was met het aantal tRNA-genkopieën (Dong et al., 1996; Duret, 2000; Kanaya et al., 1999; Percudani et al., 1997), de keuze van synonieme codons binnen een genoom was niet willekeurig (Liu et al., 2005), en GC-rijke synonieme codons werden vaker gebruikt in GC-rijke organismen en vice versa (Chakraborty et al., 2009; Goodarzi et al., 2008; Li en Wang, 2009) . De onderzoeken toonden ook aan dat de algehele aminozuursamenstelling van organismen mogelijk verband houdt met enkele biologisch belangrijke kenmerken, waaronder levensstijlen en evolutionaire trends (Tekaia et al., 2002).
Draadschimmels worden op grote schaal gebruikt in de voedingsindustrie vanwege hun vermogen om grote hoeveelheden enzymen en metabolieten af te scheiden. De recente beschikbaarheid van genoomsequenties van schimmels heeft de mogelijkheid geboden om de genomische kenmerken van deze voedselgerelateerde draadschimmels te onderzoeken. In dit artikel hebben we 12 representatieve draadschimmels geselecteerd op het gebied van voedselverwerking en veiligheidAspergillus clavatus,A. flavus,A. fumigatus,A. nidulans,A. niger,A. oryzae,A. terreus,Monascus ruber,Neurospora crassa,Penicillium chrysogenum,Rhizopus oryzaeEnTrichoderma reesei, en deed de vergelijkende studies van hun genomische kenmerken van tRNA-gendistributie, codongebruikspatroon en aminozuursamenstelling. De resultaten toonden aan dat de kopie-aantallen sterk verschilden tussen isoaccepterende tRNA-genen en dat de verdeling verband leek te houden met het vertaalproces. De resultaten onthulden ook dat variatie in de samenstelling van het genoom waarschijnlijk de basekeuze bij het derde codon beperkte en de algehele aminozuursamenstelling beïnvloedde, maar weinig effect leek te hebben op de geïntegreerde fysisch-chemische kenmerken van de algehele aminozuren. De verdere analyse suggereerde dat de wiebelparing en basenmodificatie de belangrijke mechanismen waren in codon-anticodon-interactie. Voor zover de auteurs weten, is dit het eerste rapport over de analyse van genomische kenmerken van voedselgerelateerde draadschimmels, dat informatief zou zijn voor de analyse van de evolutie van het genoom van draadschimmels en hun praktische toepassing in de voedingsindustrie.
Analyse van codongebruikspatronen in 41 Aconitum-soorten
2023, Onderzoeksplein
CUBAP: een interactief webportaal voor het analyseren van vooroordelen over codongebruik tussen populaties
2020, Onderzoek naar nucleïnezuren
Opzettelijke reductie van hemagglutinine en neuraminidase-expressie van influenzavirus leidt tot een ultrabeschermend levend vaccin bij muizen
2013 Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika
Aanbevolen artikelen (6)
Onderzoeksartikel
Het belang van codoncontext voor het begrijpen van de Ig-achtige somatische hypermutatie streng-vooringenomen patronen in TP53-mutaties bij borstkanker
Cancer Genetics, Volume 206, Issue 6, 2013, pp. 222-226
Er bestaat al bewijs dat de door activatie geïnduceerde deaminase (AID)/APOBEC-familie een reeks differentieel tot expressie gebrachte enzymen vormt die in staat zijn cytosines (C tot U) in enkelstrengs DNA (ssDNA) te deamineren en dat ze potentieel krachtige mutagenen zijn. Aangenomen wordt dat de betrokken mutagene processen in veel niet-lymfoïde weefseltypen worden geactiveerd, bijvoorbeeld door sommige kankers te initiëren en/of tot verdere somatische mutagenese te leiden. Om te onderzoeken in hoeverre codoncontext belangrijk kan zijn bij het beïnvloeden van de waarschijnlijke locatie vanTP53mutaties in borstkanker, werden de codon-biaspatronen die het resultaat zijn van de ssDNA-doelspecificiteiten van cytidinedeaminasen van de AID/APOBEC-familie geanalyseerd. De gegevens geven aan dat codoncontext een sterke invloed heeft op de waarschijnlijke locatie van mutaties bij motieven voor AID/APOBEC1/APOBEC3G, en bij WAsites. Een onverwachte bevinding is een zeer significante voorkeur voor overgangen van cytosine op de eerste nucleotidepositie en voor overgangen van guanosine op de tweede nucleotidepositie in het gemuteerde codon (lees 3' naar 5'). De betrokken mechanismen lijken dus gevoelig te zijn voor leesramen van codons en een intrinsiek vermogen te hebben om onderscheid te maken tussen de cytosines op de niet-getranscribeerde streng en die op de getranscribeerde streng in de context van een open "transcriptiebel".
Onderzoeksartikel
Fundamentele rol van start/stop-regulatoren in volledig DNA en nieuwe trinucleotide-classificatie
Gene, Volume 531, Issue 2, 2013, blz. 184-190
De oorsprong en logica van genetische code zijn twee van de grootste mysteries van de levenswetenschappen. Door DNA-sequenties te analyseren, hebben we aangetoond dat de start/stop-trinucleotiden een breder belang hebben dan alleen het markeren van het begin en einde van exons in coderend DNA. Op basis hiervan hebben we hier een nieuwe classificatie van trinucleotiden geïntroduceerd en aangetoond dat alle A+T-rijke trinucleotiden bestaande uit drie verschillende nucleotiden voortkomen uit start-ATG, stop-TGA en stop-TAG met behulp van hun complement, omgekeerde complement en omgekeerde transformaties. Door dezelfde transformaties tijdens generaties van oversteken kunnen ze van de ene vorm in de andere overgaan. Door een direct proces kunnen de start-ATG en stop-TAG onomkeerbaar veranderen in stop-TAA. Door transformatie in A+T-rijke trinucleotiden en 16/32 C+G-rijk kunnen ze de start/stop-functie verliezen en op omkeerbare wijze de rol van een sense-codon overnemen. De resterende 16 C+G-trinucleotiden kunnen niet direct transformeren in start/stop-trinucleotiden en blijven zo een stevig skelet voor het structureren van het C+G-rijke DNA. We hebben laten zien dat start/stops het A+T-rijke niet-coderende DNA sterk verrijken door vaak verlengde vormen. Vanuit evolutionair oogpunt zijn de start/stops de belangrijkste scheppers van het heersende A+T-rijke niet-coderende DNA en van stabieler coderend DNA. We stellen voor dat start/stops een fundamentele rol spelen als "zaden" in trinucleotide-evolutie van niet-coderende en coderende sequenties en leiden tot asymmetrie tussen A + T- en C + G-rijk DNA. Door dynamische transformaties tijdens de evolutie maakten ze een uitgesproken fylogenetische breedheid mogelijk, waarbij de regulerende functie behouden bleef.
Onderzoeksartikel
Impact van profylactische toepassing van CpG-oligodeoxynucleotide op implantaat-geassocieerde Staphylococcus aureus-botinfectie
Bot, jaargang 78, 2015, blz. 194-202
TLR-9 ligand CpG oligodeoxynucleotide type B (CpG ODN) induceert een pro-inflammatoire omgeving. We evalueerden de effecten van een preoperatieve CpG ODN-toepassing in een implantaat-geassocieerdStaphylococcus aureusbotinfectiemodel door bacteriële belasting en cytokine- en chemokineniveaus te monitoren.
In totaal werden 95 ratten gebruikt in vier verschillende groepen: CpG ODN-groep (groep 1; n=25), niet-CpG-ODN-groep (groep 2; n=25); voorbehandeling met zoutoplossing (groep 3; n=25) en één niet-geïnfecteerde groep (groep 4; n=20). Een enkele dosis CpG-ODN werd 3 dagen voorafgaand aan de operatie toegediend aan de linker tibialis anterieure spier en de middenschacht van het scheenbeen werd geosteotomiseerd, gestabiliseerd door een intramedullair implantaat en vervolgens besmet met 103kolonievormende eenheden (CFU's) vanS. aureusin groep 1-3. De osteotomie-spleet bij dieren van groep 4 was niet besmetS. aureusen die dieren kregen geen voorbehandeling.
CpG ODN-toediening resulteerde in een significante vermindering van de bacteriële belasting in tibiaweefselhomogenaat en op het implantaatoppervlak op dag 1 na infectie in vergelijking met niet-CpG-ODN-voorbehandeling (p<0,05; p<0,05). Reducties in bacteriële CFU's, vergeleken met niet-behandelde (zoutoplossing) controles, waren ongeveer 67% en 77% voor botweefselhomogenaten en implantaten. Er werden geen bacteriën gedetecteerd in niet-geïnfecteerde ratten. Vroege reductie van bacteriële CFU's in het scheenbeen ging gepaard met verhoogde niveaus van pro-inflammatoire mediatoren MIP-2, IL-1β en RANTES in botweefselmilieu van de met CpG ODN behandelde groep in vergelijking met controles.
Op dag 42 na infectie had het beenmergweefsel van ratten die waren voorbehandeld met CpG ODN vergelijkbare hoge bacteriële CFU-aantallen als de niet-CpG ODN of met zoutoplossing behandelde groepen. Microbiologische analyse van implantaten verwijderd uit met CpG ODN behandelde ratten vertoonde hoge bacteriële groeidichtheden op hun oppervlakken die niet verschilden van die waargenomen bij controles. In histologie vertoonden alle dieren van groep 1-3 vastgestelde geïnfecteerde non-unions. Bovendien leken ontstekingsmediatorprofielen in beenmerghomogenaten van met CpG ODN behandelde ratten op die van geïnfecteerde controles.
In dit rattenmodel resulteerde profylactische toediening van een enkele dosis CpG ODN in een duidelijke vermindering vanS. aureusbelasting in het geïnfecteerde scheenbeen tijdens het beginstadium van infectie, maar kon de ontwikkeling van chronische infectie in de loop van de tijd niet voorkomen.
Onderzoeksartikel
Onderzoek naar JAK1- en STAT3-polymorfismen en hun gen-gen-interacties bij niet-specifieke spijsverteringsstoornissen bij konijnen
Gene, Volume 543, Issue 1, 2014, blz. 8-14
Werkend in een cellulaire signaalroute, spelen Janus kinase 1 (JAK1) en signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) een cruciale rol in verschillende soorten fysiologische en pathologische reacties, waaronder ontstekingsreacties. In deze studie hebben we drie coderende single nucleotide polymorphisms (cSNP's) van gevondenHOE1en vier cSNP's vanSTAT3in Nieuw-Zeeland Witte konijnen. We analyseerden hun associatie met genetische resistentie tegen niet-specifieke spijsverteringsstoornis (NSDD) op basis van een case-control studie (253 gevallen en 227 controles). De konijnen werden gegenotypeerd voor c.1421 C>T en c.3036 G>A inHOE1gebruikmakend van polymorfismen met restrictiefragmentlengte en voor c.831 T>C en c.399 G>A vanSTAT3met behulp van smelttechnologie met hoge resolutie. De frequenties van de allelen en genotypen verschilden significant tussen de casus- en controlegroepen (P<0,05). De case-control associatieanalyse onthulde dat inHOE1, verhoogde allel C het risico op NSDD (OR: 1,60, 95% BI 1,166–2,185, P=0,003), terwijl allel A een mogelijk beschermende rol speelde tegen NSDD (OR: 0,74, 95% BI 0,572–0,952, P=0,019 ). We gebruikten vijf overervingsmodellen om het belang van de geassocieerde genotypen te evalueren. Onder het dominante overervingsmodel suggereerde de associatieanalyse dat het CT/TT-genotype het risico op NSDD verhoogde (OR: 1,65, 95% CI 1,13-2,40, P=0,009). Een haplotype-analyse toonde aan dat allel H2 (de twee cSNP's: CG; OR: 1,354, 95% BI 1,050–1,747, P=0,019) het risico op de aandoening aanzienlijk verhoogde. Uit de associatieanalyse bleek dat inSTAT3, speelde allel G een potentieel beschermende rol tegen NSDD (OR: 0,74; 95% CI 0,569-0,951; P=0,019), terwijl allel C het risico op NSDD verhoogde (OR: 1,37; 95% CI 1,059-1,760; P=0,016 ). Recessieve overerving bleek het best passende model te zijn voor c.399 en c.831. Onder het recessieve overervingsmodel suggereerde de associatieanalyse dat het G/G-genotype het risico op NSDD verhoogde (OR: 1,73; 95% BI 1,07-2,80; P=0,025). Een haplotype-analyse toonde aan dat H1 '(de twee cSNP's: AC; OR: 1.365; CI 1.059-1.760; P = 0.016) het risico op de aandoening aanzienlijk verhoogde. Het CATMOD-programma (SAS 9.2) en de multifactor-dimensionaliteitsreductiemethode werden gebruikt om de genetische interacties tussenHOE1EnSTAT3. Gegevens over de genetische interacties onthulden dat deHOE1EnSTAT3hierboven beschreven risico-allelen dragen bij aan NSDD-gevoeligheid in combinatie met elkaar, en dat model (c1421, c3036, c831) was het beste model (OR: 2,7262; 95% BI: 4,7408-5,1986; P<0,0001). Voor zover wij weten, is dit het eerste rapport van de genetische polymorfismen van deHOE1EnSTAT3genen en hun associaties met de incidentie van NSDD bij konijnen.
Onderzoeksartikel
Vroege biochemische voorspellers van overleving bij intermediaire en hoogrisico prostaatkanker behandeld met bestraling en androgeendeprivatietherapie
Radiotherapie en oncologie, jaargang 140, 2019, pp. 34-40
Het identificeren van vroege biochemische voorspellers van overleving bij prostaatkankerpatiënten met een gemiddeld en hoog risico met een PSA vóór de behandeling <20 ng/ml na definitieve bestralingstherapie (RT) en androgeendeprivatietherapie (ADT).
Er werd een beoordeling door één instelling uitgevoerd van 2566 patiënten met intermediair en hoog risico op prostaatkanker die tussen 1990 en 2012 werden behandeld met definitieve RT en neoadjuvante en gelijktijdige ADT. De eerste prostaatspecifieke antigeen (PSA)-waarde binnen drie maanden na ADT-initiatie (post-ADT PSA) en de eerste PSA binnen drie maanden na RT-voltooiing (post-RT PSA) werden geregistreerd. 1275 hadden baseline PSA <20 ng/ml en ofwel post-ADT ofwel post-RT PSA beschikbaar. De mediane follow-up was 7,6 jaar. De relatie tussen PSA-kinetiek na behandeling en biochemische terugval (BR), metastase op afstand (DM), prostaatkankerspecifieke sterfte (PCSD) en algehele overleving (OS) werd gemodelleerd met behulp van Cox-regressie-univariate en multivariate analyse (MVA).
MVA toonde een sterk verband aan tussen een post-RT PSA ≥0,09 ng/ml en een significant hoger risico op BR (HR: 1,93; 95%-BI: 1,45-2,57;P<0,001), DM (HR: 2,97; 95% BI: 2,01–4,39;P<0,001), PCSD (HR: 2,99; 95% BI: 1,73–5,15;P<0,001) en OS (HR: 1,49; 95% BI: 1,18–1,86;P<0,001). Post-RT PSA-reductie van ≥95% ten opzichte van de baseline PSA was geassocieerd met een significant lager risico op BR (MVA HR: 0,58; 95%-BI: 0,41–0,83;P=0,003) en DM (MVA HR: 0,47; 95% BI: 0,30–0,76;P=0,002).
Een PSA-waarde van ≥ 0,09 ng/ml kort na voltooiing van de RT wordt geassocieerd met een significant slechtere prognose voor alle klinische uitkomsten, en een vroege PSA-verlaging van ≥ 95% wordt geassocieerd met een verminderd risico op BR en DM. Deze bevindingen kunnen patiënten identificeren die een vroege agressieve systemische behandeling nodig hebben voor een ziekte met een hoog risico.
Onderzoeksartikel
Modellering van de medicijnafgifte van ionische en covalente co-cross-linked chitosan-hydrogels
Computerondersteunde chemische technologie, jaargang 40, 2017, blz. 1021-1026
We stellen een model voor voor medicijnafgifte van co-verknoopte chitosan-hydrogels die ondergaan door oppervlakte-erosie. De matrixdegradatie wordt empirisch gemodelleerdNe.ordereactie, en de medicijnafgifte vindt plaats als gevolg van diffusie in combinatie met oppervlakte-erosie. De erosie wordt beschreven door een bewegend front dat wordt weergegeven door een coördinatentransformatiemethode. Het model dat na schaling opnieuw is geformuleerd, wordt aangepast aan experimentele gegevens met behulp van het criterium van de kleinste kwadraten, waarbij het Dynamic Optimization-probleem dat het model omsluit, wordt opgelost door een sequentieel algoritme toe te passen. In deze studie beschouwen we de diffusie van cisplatine in co-gecrosslinkte chitosan-hydrogels waarbij de crosslinkers glycerolfosfaatdinatriumzout en genipine zijn. Het afgiftemedium is fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) met lysozym in concentraties die vergelijkbaar zijn met die in menselijk serum. De toename van de vernettingsbelasting vermindert de diffusiesnelheid en verhoogt de hoeveelheid geneesmiddel die in de matrix wordt vastgehouden.
Copyright © 2008 Elsevier B.V. Alle rechten voorbehouden.